他汀类药物防止卒中的研究进展

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他汀类药物防止卒中的研究进展
中国医科大学附属四院 作者：高连波
摘要：他汀类药物是3羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG一CoA还原酶抑制剂)，近年来研究发现，在防止卒中中起重要作用，本文综述了他汀类药物防止卒中的医学证据，并分析了其中的作用机理，包括降低血脂、稳定动脉斑块、抗炎、降低血压、抑制血小板的粘附与聚集等作用。
    关键词：他汀类药物 卒中
  
    他汀类药物，即3羟基一3一甲基戊二酰辅酶A(
HMG-CoA还原酶抑制剂)，是20世纪70年代末发展起来的一类调控血脂药，它是继阿斯匹林、降低血压后，发现能够防止心脑血管疾病的重要方法。近年来研究证实，此类药物除有调脂作用外，还有许多非调脂作用。
    1 他汀类药的药理特性及种类   
他汀类药物与HMG一coA还原酶的亲和力强，较HMG-CoA与MG一coA还原酶高2000-20000倍，通过对HMG一coA还原酶的竞争性抑制，使肝细胞内胆固醇的生物合成减慢，并反性引起细胞膜表面低密度脂蛋白(LDL)受体表达增加，使血浆清除LDL加快。同时，胆固醇合成减少也可使肝脏合成apoB
100减少，从而使极低密度胆固醇降低。因此，他汀类药物降低胆固醇和LDL胆固醇效果良好，对VLDL、apoB 100和血浆甘油三酯也有下降，而HDL-C有所增加。   
目前常见的他汀类药物有洛伐他汀(fovastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)、普伐他汀(povastatin)、氟伐他汀(nuvastatin)和阿托伐他汀(Atorvastatin)等。其中，氟伐他汀经肠道吸收完全，近100%。氟伐他汀达峰值时间和半衰期最短，分别分为0.6小时和0.5小时，而洛伐他汀达峰时间和半衰期较长，分别为2-4小时和3小时。同样剂量的他汀类药物，辛伐他汀降脂作用最强。
    2 他汀类药物预防卒中发生的医学证据   
到目前为止，有关他汀类药物对缺血性脑血管病的大型预防研究都是与冠心病、高血压、糖尿病等共同进行，以心脑血管事件的发生做为终点。研究发现，对于冠心病、有血管病史、高血压或糖尿病的患者，服用他汀类药物能够明显卒中发生率。Amarenco P等对发表在2003年8月前有关他汀类预防卒中的26项随机对照试验进行了荟萃分析，其中包括著名的斯堪的纳维业人辛伐他汀生存研究（4S）、胆固醇与再发事件研究(CARE)及心脏保护研究（HPS）等，共计超过9万余名患者。结果证实，服用他汀类药物，使卒中相对危险度下降21%（95%可信区间[CI] 27%-15%），其比值比（OR）为0.79 (95%
CI,0.74-0.86)，同时，并不增加出血性卒中的发生率，服用他汀类药物和未服用他汀类药物发生出血性卒中的概率分别为0.32%和0.36%，统计学无显著性差异[1]。在此荟萃分析中，未发现他汀类药物对于曾经发生过卒中的患者，有预防再次发作的作用。分析其中的原因，可能是选择的患者发生卒中的时间较长，如HPS的患者发生卒中生约4.3年，此时发生心肌梗死的概率较高，而发生卒中的概率较低，正在进行的胆固醇进行性降低预防卒中（SPARCL）研究选择的病例是卒中或短暂性脑缺血发作后6个月，且没有心肌梗死病史的患者，有可能回答此问题[2]。
    3 他汀类药物治疗急性期卒中的医学证据
    有关他汀类治疗急性期的研究较少，目前尚没有荟萃分析结果。Atsushi Shiraishi等人研究了急性期他汀类药物治疗首次发生的急性缺血性卒中的疗效，入选患者为388名，结果显示他汀类药物能够减少进展性卒中和死亡的发生率（OR 0.23,95%CI 0.06-0.96， P<0.01）。不仅如此，Joan Mart-
Fabregas等对167名发生卒中的患者进行分析，结果表明卒中前连续服用他汀类药物的患者，卒中发生后3月时患者的预后较好(OR 5.55; CI: 1.42 to 17.8; P=0.012)[3]。但是，根据目前的试验，因为样本量小，且都是单中心试验，尚无法明确他汀类药物对急性卒中的作用，还需要大规模、多中心对照研究来进一步证实。
    4．他汀类药物防止卒中的作用机理
    4．1降血脂作用     
脂质是动脉粥样硬化斑块的重要组成成份，他汀类药物可以通过降低血中LDL-C、甘油三酯的水平，减少脂质在血管内皮细胞的沉积和侵袭，抑制血管平滑肌的增殖和迁移，减缓动脉粥样硬化的发生，从而减少缺血性脑卒中的发生。研究发现，低密度脂蛋白胆固醇在70 mg/dL 的患者较1.02 mg/dL 的患者发病率低[4]。一项大规模的队列研究，包含了787 442名患者，年龄为36到64岁，随访11年，也证实血浆低密度脂蛋白胆固醇与缺血性卒中、心肌梗塞与密切相关[5]。荟萃分析结果表明，受试者与对照组间低密度脂蛋白水平差别越大，卒中的发病率差异也越大。LDL胆固醇每减少10%，颈动脉内膜-中层（IMT） 厚度每年可减少 0.73% (95% CI, 0.27 to 1.19)，他汀类药物降低卒中发病率的作用中，35-80%的来源于低密度脂蛋白胆固醇的降低[1]。   
他汀类药物还降低脂质水平，还可以减少心脏病的发生率而间接预防心源性卒中的发生。例如，他汀类药物可以减少心肌梗塞的发生，因此可以通过减少左心室附壁血栓引起的并发症，减少心源性卒中的发生[6]。在MIRAC试验中，给予不稳定定心绞痛或心肌梗塞患者口服他汀类药物，心肌梗塞的发病率及因严重心肌缺血而住院的患者减少，同时时致死性或非致死性卒中发生率也降低[7]。
    4 .2  稳定动脉粥样硬化斑块      
“易损斑块”的脱落与颈部内膜上巨噬细胞的功能有关，巨噬细胞吞噬脂质后释放蛋白酶，分解胶原纤维和弹性纤维，使斑块脱落形成血栓栓子。他汀类药物可以减少血管内膜表面的巨噬细胞数量，抑制其活性，减少巨噬细胞分泌金属基质蛋白酶MMP-9，稳定斑块纤维帽，避免斑块破裂，减少血栓栓塞的危险[8]。
    4．3 抗炎作用   
有学者认为，动脉粥样硬化实际上是炎症反应过程，炎性标记物C反应蛋白（CRP）能增加血管事件的危险性，CRP增高与高胆固醇血症和卒中有关。在胆固醇与冠状动脉复发事件(CARE)试验中，首次证实了他汀类药物可以降低C反应蛋白（CRP）水平，接受普伐他汀治疗后CPR水平下降，血管事件复发的危险性随之下降[9]，他汀类药物的抗炎性作用，与原有的胆固醇水平无关[10]。
    4．4 降压作用
    他汀类药物可以舒张压下降2-5mmHg[11],有报道称收缩压下降2mmHg在他汀类减少卒中发生率中占15%。但是，关于他汀类是否能够降压，尚有争议，目前尚没有把他汀类降血压做为主要终点，甚至次要终点的试验。对lLIPID试验进行后分析，未分现他汀类药物有降血压作用[12]。
    4．5 扩血管作用   
研究发现，他汀类药物能够增加血管内皮细胞内一氧化氮合成酶（eNOS）的含量及活性，eNOS促进半必须氨基酸精氨酸的氮胍基转变为一氧化氮（NO），NO通过松弛血管平滑肌，扩张血管而促进脑血流[13]。这可能与急性期他汀类药物治疗脑卒中有关，大剂量给予他汀类药物二周，增加了缺血核心区及半暗带血流[14]，但是没有发生降胆固醇作用。动物实验也证明，长期他汀类药物能够减少因短暂大脑中动脉阻塞导致的栓塞面积并促进行为[15]，通过基因改造，不表达eNOS的小鼠，当大脑中动脉闭塞时，其梗死体积大于野生型小鼠[15]。给予eNOS 抑制剂的小鼠也增加了梗死区体积，认为也与血流有关[16]。
    4.6 抑抑血小板的粘附与聚集   
在血栓的形成过程中，血小板粘附与聚集发挥着重要功能，他汀类药物可以通过多种途径干预血小板的粘附与聚集。首先，可以通过降低血小板膜上胆固醇含量而改变血小板膜流动性[17]，他汀类药物还可以通过上调eNOS表达，使内皮细胞释放的NO增加，对抗血小板聚集。另外，他汀类药物下调血小板因子（PF4）血小板β球蛋白的表达，抑制血小板活化，亦干扰血小板聚集后诱发的凝血过程。
    5．他汀类药物的安全性   
他汀类药物是临床上常用的预防血管病事件的药物，本类药物不良反应低，约10%患者可引起轻度胃肠道症状、头痛或皮疹，停药或减药后可消失。约1%-35%的患者出现暂时性肝功能损害，停药后一般可以恢复，对原有肝炎或其他慢性肝功能异常者，使用他汀类药物应慎重。以前的观察性研究和一些随机对照试验的结果曾担心降低胆固醇有可能升高非血管性死亡和癌症的发生。然而在荟萃分析中，没有证据显示会增高**和癌症的患病风险。研究者还补充说，5年横纹肌溶解症的风险相当小，而且无显著意义。然而，这些研究均未使用大剂量他汀药物，而较大剂量有可能致临床相关的小概率事件[1]。
    参考文献

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非常关注他汀类药物的安全性，希望能够多说点不良反应方面的情况。