核苷(酸)类似物耐药研究新进展

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核苷(酸)类似物耐药研究新进展
广州南方医院感染内科     孙剑 侯金林


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    在本届APASL年会上,来自美国密歇根大学的Anna Lok教授作了有关HBV耐药的专题报告,她认为耐药已成为制约乙肝抗病毒治疗的最重要问题之一。

    耐药无法避免 重视起始治疗

    　　由于HBV**本身的特点,对任何一种药物来讲,耐药都是无法避免的。与耐药有关的因素包括宿主因素(既往的治疗经历,依从性),病毒因素(基线HBV DNA水平,已经存在于体内的耐药毒株,治疗初期病毒学应答)和药物因素(抗病毒强度,耐药基因屏障)。

    　　不同的临床研究得出的耐药发生率相差较大,这与不同的研究人群、检测耐药的方法及耐药类型有关。比如使用更为敏感的检测耐药的方法(能检测到低于10%的耐药毒株)能比采用DNA测序发现更多的耐药病人;对所有HBV DNA阳性病人进行耐药分析能比只对发生病毒学反弹的病人进行耐药分析发现更多的耐药病人。

    　　在现有批准治疗乙肝的核苷(酸)类似物中,患者对拉米夫定耐药发生率最高,其次是替比夫定和阿德福韦,对恩替卡韦耐药发生率最低。交叉耐药的问题值得大家关注,如rtM204M/I突变与对拉米夫定和替比夫定耐药有关,并且使得对恩替卡韦的耐药更容易发生。因此对第一种药物的耐药会增加对后续治疗药物耐药的可能,这就更强调起始抗病毒治疗的重要性。序贯治疗的使用已经带来了多重耐药问题,耐药毒株的传播也会使得今后的抗病毒治疗更为艰难。

    应对耐药:预防胜于治疗

    　　值得注意的是,在临床试验中发现,出现病毒学反弹的患者中有50%是因为用药依从性问题,临床实践中该比例可能更高,因此在更换抗病毒药物以前,首先要确认患者的用药依从性问题,然后再进行耐药分析,确定是耐药引起的病毒学反弹后再改换治疗。

    　　预防耐药比治疗耐药更为有效。预防耐药的方法包括严格掌据抗病毒治疗适应证,使用强效、高耐药基因屏障药物,增加依从性,密切监控抗病毒治疗效果。HBV抗病毒药物耐药已经成为一个越来越重要的问题,特别在亚洲,许多医师仍然将拉米夫定作为一线抗病毒药物在临床应用。开始时使用价格较便宜的抗病毒药,短期内可能花费少,但一旦出现耐药后所产生的治疗费用将明显增加,因此长远看这种选择不一定经济有效。

    　　会上还公布了恩替卡韦治疗5年的耐药资料,在核苷初治患者中,治疗5年时对恩替卡韦基因型耐药累积发生率为1.2%;在拉米夫定治疗失效患者中,治疗5年时对恩替卡韦基因型耐药同时有病毒学反弹的累积发生率达43%。因此认为,恩替卡韦在核苷初治患者中的耐药率很低,在拉米夫定治疗失效患者中恩替卡韦耐药基因屏障降低,可能需要联合治疗。来自日本的临床研究也与上述结果基本一致,治疗3年时对恩替卡韦基因型耐药累积发生率为1.7%。

    　　来自中国的阿德福韦治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者研究结果也在这次大会上正式公布。结果显示,治疗4年时HBV DNA检测不到、HBeAg消失和HBeAg血清转换发生比例分别上升至52%、42%和24%。治疗4年发生对阿德福韦基因型耐药(N236T和A181V突变)同时有病毒学突破的比例为10.4%。

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