慢性阻塞性肺疾病急性加重期新喹诺酮类药物的合理应用

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慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种常见的以气道内气流受限为特征的呼吸系统疾病。这种气流受限通常呈进行性进展,不完全可逆,多与肺部对有害颗粒物或有害气体的异常炎症反应有关。一般认为,如果COPD患者发生咳嗽、咳痰量、咯脓性痰或喘息症状中的两项较平时加重或其中某一项明显加重,并且持续> 24 h,则可定义为慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)
AECOPD的病原学特点 大部分AECOPD是由感染引起,其中细菌感染占75%~80%2,主要是流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和肺炎链球菌,较为少见的是病毒和其它革兰阴性菌,近年来副流感嗜血杆菌、肺炎支原体和肺炎衣原体感染也有增多趋势1。因此对AECOPD的抗感染治疗应合理选择能够覆盖以上病原体的抗菌药。合理的抗菌治疗对于使AECOPD患者尽快恢复至基础肺功能水平有重要作用。 近年来,由于对β内酰胺类或大环内酯类抗生素耐药的肺炎链球菌不断增多,以及流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌产生β内酰胺酶,已经危及到β内酰胺类药物治疗AECOPD的疗效和安全性,因此有必要选择更为安全和有效的抗生素。
新喹诺酮类药物的抗菌谱及药效学特点 新一代氟喹诺酮类药物包括左氧氟沙星、格帕沙星、西他沙星、司帕沙星、莫西沙星、加替沙星、吉米沙星等,主要用于下呼吸道感染,特别是社区获得性肺炎(CAP)和慢性支气管炎急性发作(AECB)的抗感染治疗。进展期COPD患者可首选氟喹诺酮类药物治疗6。美国胸科学会(ATS)之所以推荐新喹诺酮类(如左氧氟沙星,加替沙星及莫西沙星)作为伴有危险因素患者的一线抗感染治疗药物,是由于其具有重要特点。 1. 优良的抗菌活性 因AECOPD的病原体对氟喹诺酮类药物有高度敏感性,故新喹诺酮类药物对流感嗜血杆菌、肺炎链球菌特别是对β内酰胺类或大环内酯类耐药的肺炎链球菌具有优秀的抗菌活性;其抗菌谱可延伸至卡他莫拉菌、非典型病原体如肺炎支原体、肺炎衣原体和军团菌等。目前还不存在对氟喹诺酮类耐药的流感嗜血杆菌,而β内酰胺类药物的治疗已伴随着细菌耐药性的增加,因此选择新喹诺酮类药物有望成为未来抗菌治疗的趋势。 2. 较高的生物利用率 如左氧氟沙星与莫西沙星的生物利用率>95 %。 3. 良好的组织穿透性 如采用标准左氧氟沙星500mg治疗后,其在患者支气管黏膜中(6mg/L)、上皮细胞内(9mg/L)和肺泡巨噬细胞内(50mg/L)均可达有效治疗浓度。而早期的喹诺酮类药物如环丙沙星的组织分布浓度稍低。4. 有两种剂型 许多喹诺酮类药物兼有口服和静脉注射两种制剂,可灵活选用或进行序贯治疗,如常规治疗疗程为 7 天,可先静脉应用5~6天后,再根据统一的标准改为口服治疗。 5. 具有浓度依赖性 如安全性记录较好的左氧氟沙星,必要时可用较大剂量,以提高治疗有效率,缩短治疗时间,节省费用8,9。 6. 可延长无感染间隔时间 氟喹诺酮类药抗感染的有效性并不一定能阻止 COPD 病情的进展。但是,氟喹诺酮类药可消除(至少是减少)支气管内细菌附着,从而延长 AECOPD 的无感染间隔时间,减少支气管损伤,缩短患者门诊就诊及住院次数,减少治疗费用,改善长期预后。
尽管莫西沙星的最低抑菌浓度(MIC)较低,但病原体对左氧氟沙星与莫西沙星的耐药选择并无显著差异。很显然,临床治疗中应在发生病原体耐药前就以最适剂量迅速清除病原体。一项药效学终点研究显示,左氧氟沙星与莫西沙星均具备快速而持久的抗菌活性。 新喹诺酮类药物在AECOPD中的应用 一项评价左氧氟沙星对 AECOPD 疗效的研究5显示,重症 COPD 患者(峰流速<300L/min)口服左氧氟沙星500mg,每天 1 次的有效率为85%( 83/ 112 例),口服头孢呋辛为63%(74/117例),住院或接受糖皮质激素和茶碱治疗者分别为 76%(48/63例)和 60%(34/57例)。左氧氟沙星组病原菌清除率优于头孢菌素组,分别为 77%(98/127例)和 68%(84/124例)。 另一项研究显示,过去的1年中COPD急性加重超过 4 次的患者使用左氧氟沙星的有效率为 71%,用药 5天的严重患者有效率达86%。严重的AECB患者使用莫西沙星(400mg,每天1次,治疗 5 天)和加替沙星(400 mg,每天 1 次,治疗 5 天)的有效率分别为 89%和 91%。 一项荟萃分析(191例)显示,新喹诺酮类药对非典型病原体所致的CAP有很好的疗效,其中左氧氟沙星的总有效率为 96%,对照组为94%(头孢曲松、头孢呋辛、阿莫西林/克拉维酸钾);抗肺炎支原体和肺炎衣原体感染的有效率分别为100%和96%;抗军团菌感染为92%,而对照组为83%。 进展期AECOPD患者铜绿假单胞菌感染占相当比例,左氧氟沙星及环丙沙星对其有较好的抗菌作用,而莫西沙星作用较弱仅为他们的1/8。左氧氟沙星与碳青霉烯类联合应用不仅疗效显著且能控制耐药,包括对两者分别耐药的菌株7
新喹诺酮类药物的不良反应 新喹诺酮类药物所致的不良反应(ADR)包括普通典型不良反应和潜在严重特异性反应。前者主要是中枢神经系统、胃肠道、皮肤不良反应,但严重者少见。少见的典型不良反应包括光敏反应、QTc(心律校正的QT)间期延长和相关的心律失常、腱鞘炎及罕见的靶器官损害(表)。左氧氟沙星所致普通典型不良反应的发生率是同类药物中最低的,分别为:胃肠道不良反应发生率为5.1%(3.4%~15%),中枢神经系统0.2%~1.1%,皮肤0.2%~5%,并且与种族、地区和用药时间无关。特异性反应由具有特异的侧链或核酸结构的药物引起10,11。 1. 光敏反应 所有的氟喹诺酮类药物均可能致光敏反应,特别是氟罗沙星、司帕沙星和克林沙星,而左氧氟沙星和8-甲氧基喹诺酮类药物引起的可能性较小。对于轻微日晒的患者,光敏反应的发生率<0.05%12。 2. QTc间期延长及室性心律失常 氟喹诺酮类药所致QTc延长平均为3~6ms,这对于正常值为450~470ms且整日处于不断变化之中的QT间期而言,几乎没有临床意义。但某些患者可因QT间期过度延长,而出现尖端扭转型室速。然而,发展为尖端扭转型室速还与通常存在≥1个潜在危险因素有关。这些危险因素包括女性、高龄、潜在心脏病、心动过缓、电生理不稳、先天性长QT综合征、合并使用其他可延长QT间期的药物(特别是Ⅰ/Ⅲ类抗心律失常药)。研究认为,环丙沙星和左氧氟沙星比第三代氟喹诺酮类药所致的不良反应少。由于莫西沙星有对QT间期的影响,所以不能用于伴有电解质紊乱、心动过缓或同时使用抗心律失常药的病人13,14。对于QTc>60ms或QT间期>500ms的患者应引起重视。如果患者存在多个危险因素,则应避免使用氟喹诺酮类药物。3. 腱鞘炎和肌腱断裂 氟喹诺酮相关性腱鞘炎和肌腱断裂(常影响到跟腱)非常少见, <1/5000例,调整后的相对危险度与总体人群比较为3.7%,总的发生率为3例/1000人-年。这主要是由于胶原的损害及可能与低镁血症有关,潜在的危险因素包括高龄(>60岁)、正在使用糖皮质激素等。 4. 肝炎和肝功能衰竭 轻微短暂肝酶升高可发生于所有使用氟喹诺酮类药物的患者,但肝炎和肝功能衰竭少见,与左氧氟沙星相关的肝毒性更少见。近年来,上市后监测中发现加替沙星有致肝炎的副作用。左氧氟沙星和莫西沙星所致肝炎的发生率为十万分之一。临床观察显示,曲伐沙星致谷丙转氨酶升高的发生率最高,为9.0%,加替沙星为1.3%,左氧氟沙星为2.0%,环丙沙星为2.5%。 5. 血糖改变 喹诺酮类药物特别是加替沙星所致的血糖改变(低血糖或高血糖)是近年来引起关注的不良反应,可见于伴有或不伴有糖尿病者15,16,17,尤其是对糖尿病病人更具危险性。 与其他新喹诺酮类药物相比,左氧氟沙星具有良好的临床耐受性,而无明显的致光敏作用和肝毒性及心脏不良反应。
结 论 综上所述,由于新喹诺酮类药物具有良好的药效学和药代动力学特性,故显示出与β内酰胺类和大环内酯类药物相似或更好的临床疗效,特别是远期疗效即延长两次AECOPD急性加重的间隔时间方面有显著的益处,为AECOPD细菌性感染的常规治疗提供了一个重要的选择。

t****0

拜读了，谢谢分享！

c****g

楼主，你也太勤快了吧！

c****g

对不起,发错了,抱歉!