【转贴】心房颤动治疗中的一些问题

y****o

心房颤动治疗中的一些问题
北京大学人民医院 心内科 首都医科大学北京同仁医院心脏中心 胡大一  
一、心房颤动治疗的困惑
1．心房颤动发生的确切机制还不清楚，特别是老年人心房颤动。
2．过去数年中，积累了大量关于心房早搏，尤其是肺静脉内早搏诱发心房颤动的电生理证据。包括射频消融隔离肺静脉、各种起搏技术及心房除颤器等新方法层出不穷，但这些治疗方法有创、价格昂贵，是否能明显改善心房颤动病人的预后还很难确定。
3．新抗心律失常药物不断涌现，但现在仍缺少普遍适用的复律药物。药物的致心律失常作用和其他副作用可能抵消药物治疗作用。预防心房颤动复发，或更确切的说仅仅延缓心房颤动复发的药物，效果仅达到中等程度。
4．心房颤动一旦发作即启动解剖重构和电重构，尽早转复窦性心律有利于恢复心房的电和机械功能，但临床试验（AFFIRM, RACE, PIAF & STAF 4）中并没有证实早期转复窦性心律的益处且不优于控制心室率。
5．抗凝治疗还存在争议，过去10-15年间国际上进行了多个设计良好的临床试验，现在可以肯定：华法林抗凝适用于多数心房颤动患者，尤其是高龄患者。但临床中许多患者没有接受恰当的长期抗凝，特别是老年人。
二、心房颤动抗凝治疗
1．华法林抗凝治疗的不足
（1）老年人颅内出血危险仍然高于对照；
（2）药理作用受许多内、外因素影响，如肝脏微粒体酶CYP2C9药物基因多态性，合并疾病、药物和食物等；
（3）调整剂量十分困难，需要经常采血监测INR造成用药依从性差及患者负担加重；（4）监测不当还会导致严重或轻微出血分别增加1－2％和5－10％；
（5）目前，临床中只有50％符合抗凝标准心房颤动患者接受了华法林甚至更少。
2．华法林抗凝替代治疗
（1）口服凝血酶抑制剂－Ximelagatran
新型口服直接凝血酶抑制剂Ximelagatran由于不需要监测INR、作用起效和消失快等优点而有望成为抗凝治疗新的希望。SPROTIF（Stroke Prevention Using Oral Thrombin Inhibitor in Atrial Fibrillation）研究是目前关于心房颤动抗凝治疗的最大规模临床试验， SPORTIF III在欧洲、亚洲和澳州23个国家，259个中心，入选3407 例患者。患者随机进入华法林（INR 2.0－3.0）或固定剂量ximelagatran（36 mg 每日两次）。平均随访17个月，完成随访4941个人年。华法林组发生56例血栓终点事件（2.3%每年），ximelagatran组发生40例血栓终点事件(1.6%每年)，相对危险下降了29%，绝对危险下降了0.7%；终点事件、严重出血和死亡的发生率，华法林组为每年6.1%，ximelagatran为每年4.6%(P = 0.022)。可见Ximelagatran在减少心房颤动血栓栓塞事件至少与华法林效果相似，并且简化了抗凝治疗，只需口服固定剂量，不需监测。
（2）介入治疗－经皮左心耳封堵术
心房颤动血栓栓塞的病理生理机制提示，封堵左心耳能预防心房颤动患者发生血栓栓塞。一种新的经房间隔导管植入封堵装置－经皮左心耳导管封堵器（PLAATO）问世，并在动物试验和初期的临床研究中证实了其安全性和有效性。该方法相对无创、简单，在初期研究中，急性期和随访中除1例心包填塞外无严重合并症，封堵器上没有新的血栓形成。该方法的特点在于直接针对心房颤动中风原因，对那些抗凝药物禁忌或耐受性差的慢性心房颤动患者是有价值的替代手段。但在广泛应用于临床前，需要更长时间的随访及入选更多病例，以证实其预防中风的长期有效性及安全性。
三、心房颤动抗心律失常治疗
1．***在心房颤动治疗中的地位
（1）***治疗心房颤动历史悠久，曾经广泛用于转复窦性心律、预防心房颤动复发和减慢持续性或永久性心房颤动的心室率。***能控制静息状态下心房颤动的心室率，尤其是合并充血性心力衰竭者，但对有旁道前传的心房颤动患者禁忌，而在阵发性心房颤动患者的证据很少。数项随机临床试验发现，对无心力衰竭患者，***转复窦性心律无效。
（2）***的电生理作用
***本身并没有抗心律失常作用，也不能终止心房颤动的发作，主要通过两条途径发挥其电生理作用：抑制Na+-K+ATP酶和增加迷走神经张力。***通过抑制Na+-K+交换而促进Na+-Ca2+交换，引起心房细胞浆内钙水平升高，动作电位时程缩短（L－钙通道的负反馈作用和动作电位平台期缩短），瞬时外向钾电流和延迟整流钾通道增强，导致心房不应期缩短，加重心房颤动电重构。*****迷走神经，可能在心房水平有致心律失常作用，乙酰胆碱能导致心房传导速度降低和有效不应期缩短，有利于心房颤动诱发。通过心律变异性评价迷走神经作用发现，迷走神经张力高患者电重构的恢复较慢。
动物和人体试验研究发现***加重起搏诱发的心房电重构。Sticherling等在对38例正常人电生理检查中发现，经快速心房起搏诱发的心房颤动自行终止后，测定心房不应期，结果***预处理2周组心房不应期缩短更明显，并且恢复窦性心律后再次发生心房颤动的倾向更大。Tieleman等在7只清醒山羊快速起搏24小时，分别给予***和安慰剂。研究发现，***加重了心动过速诱发的心房电重构并延缓电重构的恢复。***在电重构的恢复期维持较高水平的细胞内钙水平，延缓了通道功能的恢复和不应期的恢复。
（3）临床证据
我们对358例阵发性心房颤动患者随访观察发现，长期服用***的阵发性心房颤动患者比未服用***者进展为持续性心房颤动的危险增加3倍，提示***可能对心房颤动有不利的电生理作用。
Murgatroyed等将43例阵发性房颤患者随机进入常规剂量***组和安慰剂组，研究终点是随访2个月后2次以上心房颤动的复发，安慰剂组为13.5天，***组为18.7天。心房颤动发作时平均心室率，安慰剂组为138±32次/分，***组为125±35次/分（P<0.01）。24小时动态心电图监测两组心房颤动发作频率和心室率无显著差异。说明***对24小时中心室率的控制并不理想，也就很难有效预防心动过速心肌病和心力衰竭的发生。***能减轻有症状心房颤动的发作，但与Ⅰ类抗心律失常药物相比其作用较弱。可能机制是***减慢心室率和减轻心室节律的不规则性而使部分心房颤动发作变得症状轻微或无症状，而并非真正减少了心房颤动的复发，尤其是无症状的复发。此外，临床中多数心房颤动患者同时应用抗心律失常药物，可能会掩盖***的不利电生理作用。
（3）临床意义
***不能用于转复心房颤动，有增加恢复窦性心律后心房颤动患者复发的可能性，研究还发现心房颤动期间服用***者电复律后心房颤动的复发较多。因此，对仍然有恢复窦性心律机会的患者，不适于预防心房颤动复发或阵发性心房颤动发作时控制心室率的单独药物。即使持续性心房颤动的患者，单一***治疗很难满意控制心室率尤其是运动时的心室率。但对有心力衰竭症状的心房颤动患者，无论是预防心房颤动复发还是控制心室率，***仍然是首选药物。***对心房颤动患者可能存在的不利作用需要大规模临床试验来评价。
2. 心房颤动长RR间期与起搏器植入
慢性心房颤动患者长RR间期较为常见，是否需要植入起搏器是临床治疗中的误区之一。我们通过分析296例心房颤动患者24小时动态心电图，探讨了心房颤动患者RR间期的特点、影响因素及与预后的关系。结果64.23％患者Holter中记录到RR间期≥1.5秒，22例出现≥3秒RR间期。心房颤动中出现长RR间期是较为常见的现象而且通常无症状。
1．心房颤动伴长RR间期的发生率和可能机制
心房颤动时决定心室反应的机制包括：（1）心房颤动f波经房室结下传时的相互干扰作用；（2）房室结形成隐匿传导；（3）房室结的传导性质（包括房室结病理改变、药物对房室结的影响）；（4）心脏自主神经功能调节等。
我们的研究发现≥1.5秒RR集中出现在夜晚23：00至晨5；00夜间睡眠中，而白昼心室率明显增快，说明心房颤动发作时心室反应受自主神经的影响，呈现昼夜节律。此外，孤立性心房颤动在RR间期<1.5秒组明显多于RR≥1.5秒组，说明合并心脏疾病是导致长RR间期的主要因素之一。抗心律失常药对RR间期的影响不明显，***仅使RR间期轻度延长，并且主要影响静息状态下的心室率，对运动时心室率减慢不明显。服用洋地黄伴长RR间期的心房颤动患者，复律后均无一例房室阻滞。
2．心房颤动患者起搏器植入的适应证
由房室结器质性病变导致的长RR间期表现为持久性心室率减慢且随时间波动不大。而多数患者长RR间期分布呈显著的昼夜节律，主要出现在安静休息及睡眠状态等迷走神经张力增高时，应用***时更明显，但在活动、精神紧张等交感神经张力增高时心律明显增加，甚至出现心动过速。这些患者当心房颤动自行终止或经药物\\电除颤转复为窦律时，房室结功能正常，不存在任何程度的房室传导阻滞，起搏器对也未能提高生存率。我们曾随访280例伴有长RR间期的心房颤动患者，16±7月后共有18例死亡，10例为心源性死亡，占55.6％；7例为脑卒中，并且与RRmax无关。究竟RR间期多长才需要安置起搏器，要根据具体情况，例如伴有严重症状或白天活动状态出现的长RR间期，恰当选择起搏器的指征。
四 治疗新热点－心房颤动一级预防
心房颤动的预防：应主要针对临床危险因素和病理生理机制。有临床证据的预防心房颤动的研究主要集中在抑制肾素血管紧张素系统和少数他汀研究。
1. 血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素ⅡAT1受体拮抗剂
电重构是造成心房颤动进展和持续的主要机制，血管紧张素Ⅱ直接导致或加重心房电重构。血管紧张素Ⅱ通过细胞内信号传导系统激活诱导细胞的分化和促进细胞间质的纤维化，导致心肌纤维增殖和胶原酶活性降低，并对离子通道和细胞内钙有调节作用；心房牵张导致不应期缩短和心房内传导减缓启动心房颤动的发生。
临床研究：
（1）TRACE研究中报道急性心肌梗死患者2-4年，服用trandalapril组22例发生了心房颤动，明显少于未用药组（42例）。
（2）Madrid对心房颤动持续7天预行电复律的患者，随机进入胺碘酮组或胺碘酮加Irbesartan组。2个月后，Irbesartan组心房颤动的复发率低于胺碘酮组，分别为84.79%和63.16%，并且心房颤动复发时间也延长。
（3）回顾分析SOLVD研究中374例心力衰竭患者共出现55例心房颤动，依那普利组10例（5.4%），对照组45例（24％），经过Cox分析后依那普利是预测心房颤动发生危险下降最强的影响因素（危险比0.22，95％CI0.11-0.44；P<0.0001），绝对危险下降18.6%。
（4）Hope研究中ramipril组卒中的发生率较低，可能也与心房颤动发生率降低有关。
2. 他汀
Harvard研究小组在52届ACC报道，499例40－87岁患者随访5年，52例患者出现心房颤动，该人群中60％服用接受规律或间断的他汀药物治疗。经过对年龄、酗酒和临床特征调整后，发现长期他汀治疗能减少老年冠心病病人心房颤动的发生率达63％。推测与他汀的降脂作用无关，可能与他汀的抗炎作用相关。
总结
1． 心房颤动机制未阐明，2． 非药物治疗仅适用于有选择的病例，3． 仍以药物治疗为主。
4． 华法林虽然有很多不5． 足之处，6． 但目前仍是最有效的预防血栓药物。
7． 对没有慢性心衰患者***作用有限：转复8． 新近发生房颤无效，9． 阵发性房颤复10． 发的预防作用很小，11． 控制运动时心室率不12． 够充分，13． 适用于伴有心力衰竭者。
14． 心房颤动的一级预防：识别房颤的危险因素，15． 发现并治疗基础心脏疾病；ACEI和他汀的作用需要更多证据支持。